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张锋二度敲响纳斯达克上市钟!Beam

2020-05-21

动脉网得悉,美国时刻2020年2月6日,Beam Therapeutics登陆纳斯达克。张锋、刘如谦和J.Keith Joung时隔近四年再一次敲响了纳斯达克的上市钟。

Beam Therapeutics此次共发行10637500股,发行价为17美元,处于发行价格区间的最高位,合计募得资金超越1.8亿元。上市首日,开盘价24美元,较发行价上涨41.18%。Beam的股价终究停留在18.75美元,首日涨幅10.29%。



2013年,CRISPR-Cas9体系的面世改变了此前基因修改体系功率低下的局势,引发了一股基因医治范畴的展开热潮。在这场热潮中,作为CRISPR-Cas体系研讨的领军人物,张锋的姓名简直代表了基因修改范畴的最高水平。而由他建立的企业,也就天然受各界注目。

相同是基因修改,相同重视肿瘤和遗传病,Beam Therapeutics乍看起来就像是Editas的翻版。可是在技能中心,Beam手握的兵器现已不仅仅是单纯的CRISPR-Cas9体系。

一起在研制战略上,Beam挑选三线推进,充分发挥不同投递体系特色。这些新的战略或许会让Beam在未来的路上走的更远。

一场专利大战,博德研讨所赢下美国专利

一个科研团队为两家不同的上市企业供给根底技能支持并不多见。关于一位科研作业者来说,其一生所学能够支撑起一家企业完结作用转化现已很不简单。可是基因修改正是这样一个难以置信的范畴。

与Beam的三位首要开创人直接相关的企业有8家之多,足见三位开创人在基因修改范畴的技能堆集。除了科研才能之外,张锋及其背面的博德研讨地点一场专利大战中赢下的美国专利更是奠定了Beam的技能根底。

CRISPR体系作为细菌的免疫体系,早在20世纪90年代就现已被发现,可是在接下来的近20年时刻里,科学家们却一直没有找到正确运用CRISPR体系的办法。直到Doudna团队2012年宣布在Science上的一篇文章运用CRISPR/Cas9体系在原核细胞中成功完结了基因修改,CRISPR体系的威力才开端开端闪现。

2013年头,三个试验室相继证明CRISPR/Cas9体系能够高效修改人类基因组,分别是加州大学伯克利分校的Doudna团队、哈佛大学医学院的George Church团队和博德研讨所的张锋团队。其间张锋试验室进一步完结了能够一次性运用几段不同的导游RNA来完结对基因组的多点准确修改,较其他两个团队都愈加超前。

CRISPR/Cas9体系表现出的惊人才能远超此前的基因修改体系,所以这一技能的专利敏捷成为了重视的中心。面临这笔巨大的财富,Doudna团队和张锋团队都不甘示弱,纷繁拿出自己的研讨进程和研讨资料,企图证明自己比对方更早完结了相关研讨。

终究,美国专利与商标局将关于CRISPR修改真核生物基因组的专利颁发了博德研讨所。而在全球的其他地区,比方我国和欧洲,相关专利则由加州大学伯克利分校持有。

事实上,在专利胶葛发作之前,张锋、George Church和Doudna一起建立了Editas Medicine,期望能经过协作的办法处理专利胶葛。刘如谦和J.Keith Joung也一起参加了Editas的创建。

惋惜没过多久,Doudna和张锋的专利大战迸发,Doudna离开了Editas,并创办了Intellia Therapeutics,后者也现已于2016年5月在纳斯达克上市。

一套团队,两家上市企业,三个中心技能

Beam的主创团队简直与Editas彻底一致,张锋、David Liu和J.Keith Joung都还在Beam的开创人团队中,仅仅少了George Church。

除此之外,Beam的主创团队还引入了一位来自ARCH的出资人John Evans,一起出任Beam的CEO。

John Evans此前还在Agios Pharmaceuticals担任高管职位,曾促成了Agios与Celgene之间的协作,协助Agios获得了超越6亿美元的协作收益。

Editas的技能根底是最早发现的CRISPR/Cas9体系。Beam的技能根底则与Editas略显不同,其运用的基因修改技能除了CRISPER-Cas9体系之外,还有Cas12b核酸酶为根底的DNA修改技能和Cas13a核酸酶为根底的RNA编排修改技能。Beam现已从哈佛大学获得了这两项技能相关专利的独家授权。

Cas12b与Cas9同归于CRISPR体系,Cas9归于Ⅱ类而Cas12b归于Ⅴ类。2019年1月,张锋团队在《Nature Communication》上宣布的一篇文章初次宣布了安稳的CRISPR-Cas12b切开体系,并找到了能够在人体环境中运用的Cas12b蛋白。

与Cas9比较,经过张锋团队从头修改的Cas12b蛋白具有更高的切开功率和更低的脱靶率。并且Cas12b的分子量更小,更简单被投递到细胞中。

RNA修改体系则被发现的更早一些,2017年10月张锋团队就在《Science》上宣布了相关文章,运用经改造的Cas13b蛋白成功的进行了RNA修改。随后其团队在该项研讨的根底上,改进了RNA修改体系,成功完结了A-I和C-U的修改。

依据Beam Therapeutics在招股书中的宣布,Beam与Editas之间有必定的专利答应来往。这项答应协议让两边能够或的一部分对方获授权的专利答应。Beam在该项协议中向Editas支付了18万美元的前期费用,并向Editas发行了A-1系列优先股约183万股和A-2系列优先股约122万股。这两家企业在主创团队的联络下发作了千丝万缕的联络,未来或许还会发作更多的协作时机。

取长补短,三套投递体系构建三套产品体系

CRISPR-Cas体系是Beam的技能根底,依据核酸酶的基因修改技能让Beam有才能应对一些现在临床上没有处理方案的遗传病。在细胞层面上,运用CRISPR-Cas体系进行基因修改现在现已比较老练。

可是在科研到产品的转化进程中,挑选适宜的投递办法让碱基修改体系能够顺畅的进入到布标细胞内起效,便是Beam Therapeutics在产品研制进程中要关怀的中心问题。

 Beam Therapeutics的首要产品管线 


依据几种投递办法的不同,Beam构建了三个首要事务条线,分别是运用电穿孔法的血液疾病医治和肿瘤细胞医治,运用非病毒转染法的肝病医治,以及运用腺相关病毒的眼科及中枢体系疾病医治。

三种不同的投递办法构成了模块化的研制渠道,使得Beam能够很好的操控本身危险,并增强其开发同类产品的才能。

关于大多数的药物研制企业来说,每款药物都是一个独立的产品,不同药物之间共通的模块组件并不多,相应的研制经历也常常不能复制到新药产品的研制中。

可是在基因修改范畴,不同疾病医治上的差异首要在于润饰位点的不同,投递办法、出产工艺等部分的堆叠性极高。因而在头部产品完结验证后,其相关部分的经历能够直接挪用到新产品的研制中,节省许多本钱和时刻。

在这样的本钱优势下,Beam的“三线”一起推进又进一步进步了自己在研制上的安稳性。电穿孔法、非病毒转染法和腺相关病毒转染法是现在细胞转染中首要运用的转染办法,可是三者都有其局限性。而Beam则经过在不同的疾病类型中运用不同的技能手法,成功的规避了这些技能的缺陷,让三种办法能各尽其责。

 

1、电穿孔法体外转染,研制血液疾病医治和肿瘤细胞医治

电穿孔法经过高强度的电场作用,瞬间进步细胞膜的通透性,然后促进细胞吸收周围介质中的外源分子,终究将DNA、RNA、蛋白等大分子转入细胞内。

电穿孔法的转染功率很高,可是只能在体外操作。因而Beam将电穿孔法运用于血液疾病医治和肿瘤细胞医治产品的研制中,在体外对造血干细胞或免疫细胞完结基因修改之后,再移植到患者体内,然后到达治好疾病的作用。

运用电穿孔法产品的研制是Beam现在管线中展开最快的一部分,现已度过了前期研制的阶段,进入了工艺优化的部分。这一部分产品也是现在Beam首要推进的管线部分,期望在2020年展开部分产品的体内概念验证,一起开端推进部分产品的IND申报作业。

Beam现在在血液病范畴首要重视镰状细胞病和β-地中海贫血。关于这种严峻的遗传病,Beam供给了两种不同的处理方案,对应三款相应产品。

第一种与2019年获批的Zynteglo相似,经过进步HbF的表达水平来回补血红蛋白的缺失。只不过Zynteglo是直接将HbF基因在细胞中过表达,而Beam则期望经过基因修改骤变按捺HbF蛋白表达的细胞因子的结合位点,然后从头激活HbF的表达。

Beam供给的另一种处理方案则是直接修改β珠蛋白上的致病骤变。他们在体外试验中现已证明,自己的技能能够批改40-70%的功能性骤变。而相关研讨标明,20%的骤变批改就足以治好该疾病。

在细胞疗法范畴,Beam正在重视CAR-T医治现在表现出的局限性,并着手研制同种异体的通用型细胞医治产品。运用电穿孔法加多种导游RNA的一起作用,Beam能够一起对β2M、TRAC和PD-1三个基因进行修改,起到避免本身免疫反响、进步T细胞外表受体表达和避免免疫按捺的作用。

2、运用非病毒投递手法,在体内医治肝病

Beam Therapeutics说到的非病毒投递手法,首要指纳米脂质体投递。纳米脂质体核酸投递体系现在现已是一种比较老练的投递体系。mRNA很简单被人体内环境中的RNA酶降解,并且难以被方针细胞吸收。

纳米脂质体包裹着用于表达基因修改组件的mRNA,既能够起到维护的作用,一起能够经过细胞内吞的作用将mRNA送入方针细胞内部。

Beam预备开发一种抢先的纳米脂质体制剂,用于将基因修改组件的mRNA准确无误的送入肝细胞中。

纳米脂质体制剂也有其缺陷,首要是出产本钱较高不利于屡次用药,并且运载分子的巨细约束较高。因而Beam在肝细胞医治范畴首要瞄准了Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症和糖原贮积病1a型。这两种疾病都有着清晰的致病骤变,前者只要一个首要骤变位点,后者有两个。关于这种较少位点的修改作业,纳米脂质体的运载量彻底足以在一次用药后完结医治。这也就避开了纳米脂质体制剂本钱高,运载量有限的问题。

3、运用腺相关病毒,医治眼科和中枢体系疾病

腺相关病毒是一种小型、无致病性的病毒,能够用于带着有用的医治基因,然后成为了基因医治的抱负载体。科学家们关于腺相关病毒的研讨现已持续了许多年,不同的腺相关病毒变体能够将基因片段投递至不同的安排或器官中,包含眼、肝、肌肉、肺和中枢神经体系等。

因为Beam运用的DNA碱基修改器大于AAV载体大约4.5kb的包装极限,所以他们运用了一种新颖的割裂内含肽技能,将修改器拆分到两种病毒中,随后运用两种病毒共感染来让细胞表达完好的碱基修改器。依据Beam的试验作用,这一办法与全长的修改器能够到达相同的修改作用。

Beam现在正在运用这一办法研制医治Stargardt病的基因医治药物。这种稀有病一般由ABCA4基因的常染色体隐性骤变引起,导致脂褐素在视网膜细胞中反常积蓄,终究导致光感受器逝世。其间,ABCA4基因上最常见的骤变是G1961E点骤变。

腺相关病毒现已在其他眼科疾病的医治中起到了关键作用,可是因为ABCA4的巨细过大,无法被包装到单个病毒中,不能用惯例的过表达办法进行医治。而基因修改技能能够不受基因巨细影响,直接批改ABCA4上的骤变位点。

腺相关病毒的局限性在于其出产工艺尚不老练,在大规划出产中很难确保产品质量的安稳性。眼科医治产品的特色便是用药量小,因而关于大规划出产的要求并不高,刚好能够避开腺相关病毒现在的痛点。

产品均仍处于前期阶段,研制投入坚持增加

Beam Therapeutics的首要财务数据

Beam Therapeutics的一切产品现在都还处于临床前阶段,但其研制投入现已初见规划。2018年全年,Beam在研制上共投入了3387万美元的资金,其间上半年投入了1416.7万美元。到2019年上半年,Beam的研制投入就现已上涨到了2185.9万美元。

Beam本次征集的资金也将持续投入到产品的研制展开中,包含现有产品的概念验证、IND申报和其他潜在项目的探究和发动。

 Beam Therapeutics的上市前的融资进程

但现在来看,Beam的资金状况还十分健康。上市前的两轮融资合计募得资金2.22亿美元。其间ARCH Venture Partners和F-Prime Capital两家闻名安排接连两轮参加了融资,在第二轮进入的还有GV、Eight Roads Ventures等安排。

基因修改技能为许多无法医治的遗传病供给了医治的或许,因而国内外许多重视医疗范畴的出资安排都在亲近重视与基因修改相关的基因医治职业展开。在动脉网的计算中,基因医治现已成为医疗健康职业中增加最快的细分范畴之一。

一个科研团队为两家不同的上市企业供给根底技能支持并不多见。关于一位科研作业者来说,其一生所学能够支撑起一家企业完结作用转化现已很不简单。可是基因修改正是这样一个难以置信的范畴。

与Beam的三位首要开创人直接相关的企业有8家之多,足见三位开创人在基因修改范畴的技能堆集。除了科研才能之外,张锋及其背面的博德研讨地点一场专利大战中赢下的美国专利更是奠定了Beam的技能根底。

CRISPR体系作为细菌的免疫体系,早在20世纪90年代就现已被发现,可是在接下来的近20年时刻里,科学家们却一直没有找到正确运用CRISPR体系的办法。直到Doudna团队2012年宣布在Science上的一篇文章运用CRISPR/Cas9体系在原核细胞中成功完结了基因修改,CRISPR体系的威力才开端开端闪现。

2013年头,三个试验室相继证明CRISPR/Cas9体系能够高效修改人类基因组,分别是加州大学伯克利分校的Doudna团队、哈佛大学医学院的George Church团队和博德研讨所的张锋团队。其间张锋试验室进一步完结了能够一次性运用几段不同的导游RNA来完结对基因组的多点准确修改,较其他两个团队都愈加超前。

CRISPR/Cas9体系表现出的惊人才能远超此前的基因修改体系,所以这一技能的专利敏捷成为了重视的中心。面临这笔巨大的财富,Doudna团队和张锋团队都不甘示弱,纷繁拿出自己的研讨进程和研讨资料,企图证明自己比对方更早完结了相关研讨。

终究,美国专利与商标局将关于CRISPR修改真核生物基因组的专利颁发了博德研讨所。而在全球的其他地区,比方我国和欧洲,相关专利则由加州大学伯克利分校持有。

事实上,在专利胶葛发作之前,张锋、George Church和Doudna一起建立了Editas Medicine,期望能经过协作的办法处理专利胶葛。刘如谦和J.Keith Joung也一起参加了Editas的创建。

惋惜没过多久,Doudna和张锋的专利大战迸发,Doudna离开了Editas,并创办了Intellia Therapeutics,后者也现已于2016年5月在纳斯达克上市。

Beam的主创团队简直与Editas彻底一致,张锋、David Liu和J.Keith Joung都还在Beam的开创人团队中,仅仅少了George Church。

除此之外,Beam的主创团队还引入了一位来自ARCH的出资人John Evans,一起出任Beam的CEO。

John Evans此前还在Agios Pharmaceuticals担任高管职位,曾促成了Agios与Celgene之间的协作,协助Agios获得了超越6亿美元的协作收益。

Editas的技能根底是最早发现的CRISPR/Cas9体系。Beam的技能根底则与Editas略显不同,其运用的基因修改技能除了CRISPER-Cas9体系之外,还有Cas12b核酸酶为根底的DNA修改技能和Cas13a核酸酶为根底的RNA编排修改技能。Beam现已从哈佛大学获得了这两项技能相关专利的独家授权。

Cas12b与Cas9同归于CRISPR体系,Cas9归于Ⅱ类而Cas12b归于Ⅴ类。2019年1月,张锋团队在《Nature Communication》上宣布的一篇文章初次宣布了安稳的CRISPR-Cas12b切开体系,并找到了能够在人体环境中运用的Cas12b蛋白。

与Cas9比较,经过张锋团队从头修改的Cas12b蛋白具有更高的切开功率和更低的脱靶率。并且Cas12b的分子量更小,更简单被投递到细胞中。

RNA修改体系则被发现的更早一些,2017年10月张锋团队就在《Science》上宣布了相关文章,运用经改造的Cas13b蛋白成功的进行了RNA修改。随后其团队在该项研讨的根底上,改进了RNA修改体系,成功完结了A-I和C-U的修改。

依据Beam Therapeutics在招股书中的宣布,Beam与Editas之间有必定的专利答应来往。这项答应协议让两边能够或的一部分对方获授权的专利答应。Beam在该项协议中向Editas支付了18万美元的前期费用,并向Editas发行了A-1系列优先股约183万股和A-2系列优先股约122万股。这两家企业在主创团队的联络下发作了千丝万缕的联络,未来或许还会发作更多的协作时机。

CRISPR-Cas体系是Beam的技能根底,依据核酸酶的基因修改技能让Beam有才能应对一些现在临床上没有处理方案的遗传病。在细胞层面上,运用CRISPR-Cas体系进行基因修改现在现已比较老练。

可是在科研到产品的转化进程中,挑选适宜的投递办法让碱基修改体系能够顺畅的进入到布标细胞内起效,便是Beam Therapeutics在产品研制进程中要关怀的中心问题。

 Beam Therapeutics的首要产品管线 


依据几种投递办法的不同,Beam构建了三个首要事务条线,分别是运用电穿孔法的血液疾病医治和肿瘤细胞医治,运用非病毒转染法的肝病医治,以及运用腺相关病毒的眼科及中枢体系疾病医治。

三种不同的投递办法构成了模块化的研制渠道,使得Beam能够很好的操控本身危险,并增强其开发同类产品的才能。

关于大多数的药物研制企业来说,每款药物都是一个独立的产品,不同药物之间共通的模块组件并不多,相应的研制经历也常常不能复制到新药产品的研制中。

可是在基因修改范畴,不同疾病医治上的差异首要在于润饰位点的不同,投递办法、出产工艺等部分的堆叠性极高。因而在头部产品完结验证后,其相关部分的经历能够直接挪用到新产品的研制中,节省许多本钱和时刻。

在这样的本钱优势下,Beam的“三线”一起推进又进一步进步了自己在研制上的安稳性。电穿孔法、非病毒转染法和腺相关病毒转染法是现在细胞转染中首要运用的转染办法,可是三者都有其局限性。而Beam则经过在不同的疾病类型中运用不同的技能手法,成功的规避了这些技能的缺陷,让三种办法能各尽其责。

 

1、电穿孔法体外转染,研制血液疾病医治和肿瘤细胞医治

电穿孔法经过高强度的电场作用,瞬间进步细胞膜的通透性,然后促进细胞吸收周围介质中的外源分子,终究将DNA、RNA、蛋白等大分子转入细胞内。

电穿孔法的转染功率很高,可是只能在体外操作。因而Beam将电穿孔法运用于血液疾病医治和肿瘤细胞医治产品的研制中,在体外对造血干细胞或免疫细胞完结基因修改之后,再移植到患者体内,然后到达治好疾病的作用。

运用电穿孔法产品的研制是Beam现在管线中展开最快的一部分,现已度过了前期研制的阶段,进入了工艺优化的部分。这一部分产品也是现在Beam首要推进的管线部分,期望在2020年展开部分产品的体内概念验证,一起开端推进部分产品的IND申报作业。

Beam现在在血液病范畴首要重视镰状细胞病和β-地中海贫血。关于这种严峻的遗传病,Beam供给了两种不同的处理方案,对应三款相应产品。

第一种与2019年获批的Zynteglo相似,经过进步HbF的表达水平来回补血红蛋白的缺失。只不过Zynteglo是直接将HbF基因在细胞中过表达,而Beam则期望经过基因修改骤变按捺HbF蛋白表达的细胞因子的结合位点,然后从头激活HbF的表达。

Beam供给的另一种处理方案则是直接修改β珠蛋白上的致病骤变。他们在体外试验中现已证明,自己的技能能够批改40-70%的功能性骤变。而相关研讨标明,20%的骤变批改就足以治好该疾病。

在细胞疗法范畴,Beam正在重视CAR-T医治现在表现出的局限性,并着手研制同种异体的通用型细胞医治产品。运用电穿孔法加多种导游RNA的一起作用,Beam能够一起对β2M、TRAC和PD-1三个基因进行修改,起到避免本身免疫反响、进步T细胞外表受体表达和避免免疫按捺的作用。

2、运用非病毒投递手法,在体内医治肝病

Beam Therapeutics说到的非病毒投递手法,首要指纳米脂质体投递。纳米脂质体核酸投递体系现在现已是一种比较老练的投递体系。mRNA很简单被人体内环境中的RNA酶降解,并且难以被方针细胞吸收。

纳米脂质体包裹着用于表达基因修改组件的mRNA,既能够起到维护的作用,一起能够经过细胞内吞的作用将mRNA送入方针细胞内部。

Beam预备开发一种抢先的纳米脂质体制剂,用于将基因修改组件的mRNA准确无误的送入肝细胞中。

纳米脂质体制剂也有其缺陷,首要是出产本钱较高不利于屡次用药,并且运载分子的巨细约束较高。因而Beam在肝细胞医治范畴首要瞄准了Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症和糖原贮积病1a型。这两种疾病都有着清晰的致病骤变,前者只要一个首要骤变位点,后者有两个。关于这种较少位点的修改作业,纳米脂质体的运载量彻底足以在一次用药后完结医治。这也就避开了纳米脂质体制剂本钱高,运载量有限的问题。

3、运用腺相关病毒,医治眼科和中枢体系疾病

腺相关病毒是一种小型、无致病性的病毒,能够用于带着有用的医治基因,然后成为了基因医治的抱负载体。科学家们关于腺相关病毒的研讨现已持续了许多年,不同的腺相关病毒变体能够将基因片段投递至不同的安排或器官中,包含眼、肝、肌肉、肺和中枢神经体系等。

因为Beam运用的DNA碱基修改器大于AAV载体大约4.5kb的包装极限,所以他们运用了一种新颖的割裂内含肽技能,将修改器拆分到两种病毒中,随后运用两种病毒共感染来让细胞表达完好的碱基修改器。依据Beam的试验作用,这一办法与全长的修改器能够到达相同的修改作用。

Beam现在正在运用这一办法研制医治Stargardt病的基因医治药物。这种稀有病一般由ABCA4基因的常染色体隐性骤变引起,导致脂褐素在视网膜细胞中反常积蓄,终究导致光感受器逝世。其间,ABCA4基因上最常见的骤变是G1961E点骤变。

腺相关病毒现已在其他眼科疾病的医治中起到了关键作用,可是因为ABCA4的巨细过大,无法被包装到单个病毒中,不能用惯例的过表达办法进行医治。而基因修改技能能够不受基因巨细影响,直接批改ABCA4上的骤变位点。

腺相关病毒的局限性在于其出产工艺尚不老练,在大规划出产中很难确保产品质量的安稳性。眼科医治产品的特色便是用药量小,因而关于大规划出产的要求并不高,刚好能够避开腺相关病毒现在的痛点。

Beam Therapeutics的首要财务数据

Beam Therapeutics的一切产品现在都还处于临床前阶段,但其研制投入现已初见规划。2018年全年,Beam在研制上共投入了3387万美元的资金,其间上半年投入了1416.7万美元。到2019年上半年,Beam的研制投入就现已上涨到了2185.9万美元。

Beam本次征集的资金也将持续投入到产品的研制展开中,包含现有产品的概念验证、IND申报和其他潜在项目的探究和发动。

 Beam Therapeutics的上市前的融资进程

但现在来看,Beam的资金状况还十分健康。上市前的两轮融资合计募得资金2.22亿美元。其间ARCH Venture Partners和F-Prime Capital两家闻名安排接连两轮参加了融资,在第二轮进入的还有GV、Eight Roads Ventures等安排。

基因修改技能为许多无法医治的遗传病供给了医治的或许,因而国内外许多重视医疗范畴的出资安排都在亲近重视与基因修改相关的基因医治职业展开。在动脉网的计算中,基因医治现已成为医疗健康职业中增加最快的细分范畴之一。

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